Φασματοσκοπική απεικόνιση του προστάτη

Εισαγωγικά στοιχεία.

Η φασματοσκοπική απεικόνιση του προστάτη συμβάλλει στην πλήρη μελέτη της μεταβολικής δραστηριότητας, στον εντοπισμό διαφόρων τύπων βλαβών, όπως καρκινικοί όγκοι, καλοήθης υπερπλασία και χρόνια προστατίτιδα, και στην παρατήρηση της αποτελεσματικότητας  των διάφορων θεραπευτικών αγωγών. Με την καταγραφή των σχετικών συγκεντρώσεων των κιτρικών οξέων, της χολίνης, της κρεατίνης και των πολυαμινών είναι δυνατή η εύρεση και η σταδιοποίηση της βλάβης καθώς και η αντίδραση του οργανισμού μετά την ακτινοθεραπεία, την χημειοθεραπεία ή την ορμονοθεραπεία. 

Σκοπός της εξέτασης

Λόγω της συχνότητας της εμφάνισης καρκίνου του προστάτη και του κινδύνου που ελλοχεύει από την αργή εξάπλωση και την πιθανή διασπορά της νόσου εκτός του αδένα είναι απαραίτητη η εφαρμογή μιας μη επεμβατικής μεθόδου για την ακριβέστερη μορφολογική και βιοχημική ανάλυση των παθολογιών. Με την βοήθεια της απεικόνισης και της φασματοσκοπικής απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού είναι δυνατόν να ανιχνευθούν τέτοιου είδους παθολογίες και να καθοριστεί καλύτερα η μέθοδος εφαρμογής της θεραπείας.

 

Μορφολογική ανάλυση του προστάτη

Για την απεικόνιση του προστάτη χρησιμοποιείται είτε ενδοκοιλωτικό πηνίο σε συνδυασμό με επιφανειακό πολυπηνίο είτε αποκλειστικά επιφανειακό πηνίο.

Πιο συγκεκριμένα για την μορφολογική ανάλυση του προστάτη χρησιμοποιούνται ακολουθίες Τ₂  υψηλής ανάλυσης. Κύριος σκοπός είναι η απεικόνιση της κατάστασης του προστάτη, η παρατήρηση των γειτονικών ιστών και ο εντοπισμός της βλάβης εάν υπάρχει. Επίσης λαμβάνονται Τ₁ ακολουθίες για την μελέτη της κοιλιακής χώρας συνολικά ώστε να παρατηρηθούν πιθανές μεταστάσεις καθώς επίσης και για τον εντοπισμό της έκτασης της αιμορραγίας στο εσωτερικό του προστάτη στις περιπτώσεις που έχει  προηγηθεί βιοψία.

Στην περίπτωση εμφάνισης βλάβης σε ακολουθίες Τ₂ παρατηρούμε τα εξής:

1.  στις περιπτώσεις που ανιχνεύονται ανομοιογενείς περιοχές με χαμηλή ένταση σήματος (κυρίως στο κέντρο του αδένα) τότε πρόκειται για καλοήθη υπερπλασία του προστάτη.

2.  στις περιπτώσεις που ανιχνεύονται ομοιογενείς περιοχές με χαμηλή ένταση σήματος οι οποίες προέρχονται από την περιφερική ζώνη του προστάτη τότε πρόκειται για καρκινικό όγκο.

Είναι επίσης εφικτή η παρατήρηση της επέκτασης της νόσου πέραν της περιπροστατικής κάψας και της διήθησης των σπερματοδόχων κύστεων.

 

Μεταβολική ανάλυση του προστάτη

Με τις υπάρχουσες απεικονιστικές, βιοχημικές και επεμβατικές μεθόδους δεν είναι πάντα δυνατή η ακριβής εύρεση της έκτασης της βλάβης και η σταδιοποίηση της. Επίσης είναι αδύνατη η παρατήρηση της μικροσκοπικής εξάπλωσης του καρκίνου διαμέσου της περιπροστατικής κάψας. Με την φασματοσκοπική απεικόνιση επιτυγχάνονται και οι τρεις αυτοί στόχοι με ικανοποιητικά αποτελέσματα και μάλιστα προσφέροντας πληροφορίες οι οποίες είναι ιδιαίτερα δύσκολο να ληφθούν κατά την απεικόνιση. Τα κυριότερα πλεονεκτήματα είναι ο προσδιορισμός της βιοχημικής σύστασης της περιφερικής ζώνης και η δυνατότητα παρατήρησης της εξάπλωσης της βλάβης πέρα από την περιπροστατική κάψα.

Για την βιοχημική ανάλυση του προστάτη, ανεξαρτήτως παραμετροποίησης και πηνίου, λαμβάνονται 2DSI ακολουθίες προσαρμοσμένες κάθε φορά στην εκάστοτε κλινική εφαρμογή. Σε περιπτώσεις εμφάνισης κακοήθειας των ιστών παρατηρούμε δραματική μείωση των επιπέδων των κιτρικών οξέων και αύξηση της χολίνης και της κρεατίνης, ενώ σε προχωρημένες βλάβες παρατηρείται και αύξηση των επιπέδων των λιπιδίων. Επίσης, όποτε αυτό είναι δυνατό, παρατηρείται και μείωση των επιπέδων των πολυαμινών. Στους χάρτες συγκεντρώσεων των μεταβολιτών της χολίνης και κρεατίνης παρατηρείται αύξηση της έντασης του σήματος με αποτέλεσμα την παρατήρηση περιοχών με πιο ανοικτούς τόνους του γκρι στην περιφερική ζώνη του προστάτη σε σχέση με τις κεντρικές περιοχές του αδένα που εμφανίζονται πιο σκοτεινές. Αντίθετα στους χάρτες συγκεντρώσεων των κιτρικών οξέων οι περιοχές με βλάβη απεικονίζονται με σκούρους τόνους του γκρι, ενώ αντίθετα οι υγιείς απεικονίζονται με ιδιαίτερα φωτεινούς τόνους του γκρι λόγω της υψηλής σχετικής συγκέντρωσης. Με βάση τις παραπάνω πληροφορίες, εκτός από τον εντοπισμό και την σταδιοποίηση είναι δυνατή η πρόγνωση της πορείας της νόσου από την παρατήρηση των διαταραχών στους λόγους των συγκεντρώσεων των μεταβολιτών στις περιοχές που βρίσκονται κοντά στην εστία της βλάβης.

Για τις περιπτώσεις της καλοήθους υπερπλασίας παρατηρείται δραματική μείωση των επιπέδων των κιτρικών οξέων, της χολίνης και της κρεατίνης. Κύριο χαρακτηριστικό αυτών των φασμάτων είναι ότι και οι τρεις μεταβολίτες εμφανίζονται να έχουν περίπου την ίδια σχετική συγκέντρωση, ενώ είναι ιδιαίτερα δύσκολη η διάκριση της χολίνης από την κρεατίνη. Παρόλα αυτά όμως στις κεντρικές περιοχές του αδένα δεν παρατηρείται πάντοτε κάποια εμφανείς μεταβολή στην μορφή του φάσματος.

Όταν ο εξεταζόμενος έχει υποβληθεί σε βιοψία, η μορφή των φασμάτων που προκύπτουν εξαρτάται αποκλειστικά από τον χρόνο που έχει παρέλθει από την επέμβαση [5]. Μεταβολική ατροφία παρατηρείται στις περιπτώσεις που έχουν παρέλθει μέχρι και δύο εβδομάδες από την επέμβαση. Μειωμένα επίπεδα κιτρικών και αύξηση των πολυαμινών παρατηρούνται στις περιπτώσεις που έχουν παρέλθει 3 με 10 εβδομάδες από την επέμβαση. Τέλος παρατηρείται αδυναμία διάκρισης χολίνης και κρεατίνης όταν έχουν παρέλθει 12 εβδομάδες από την επέμβαση. Ομαλή μεταβολική δραστηριότητα παρατηρείται συνήθως μετά τις 14 εβδομάδες.

Κατά την μελέτη υγιών εθελοντών παρατηρήθηκε ότι ο προστάτης εμφανίζει διαφορές ως προς την μεταβολική δραστηριότητα στα διάφορα τμήματά του και στους ιστούς που τον περιβάλλουν. Η περιφερική ζώνη εμφανίζει υψηλή συγκέντρωση κιτρικών οξέων (τουλάχιστον πέντε φορές μεγαλύτερη από αυτή της χολίνης) ενώ η χολίνη και η κρεατίνη έχουν την ίδια περίπου συγκέντρωση. Η κεντρική περιοχή του προστάτη εμφανίζει μέτρια (50-60% μειωμένη σε σχέση με την περιφερική ζώνη) συγκέντρωση κιτρικών οξέων (δύο φορές μεγαλύτερη από αυτή της χολίνης) ενώ η χολίνη και η κρεατίνη έχουν επίσης την ίδια περίπου συγκέντρωση. Η περιοχή του προστάτη γύρω από την ουρήθρα εμφανίζει σημαντικά μειωμένα επίπεδα κιτρικών οξέων (65-75% σε σχέση με την περιφερική ζώνη) και αυξημένα επίπεδα χολίνης (20% σε σχέση με την περιφερική ζώνη) ενώ τα επίπεδα της κρεατίνης δεν εμφανίζουν διαφορές σε σχέση με την περιφερική ζώνη. Πρέπει να δοθεί προσοχή στις περιπτώσεις κατά τις οποίες ορισμένα voxel περιλαμβάνουν τμήματα των σπερματοδόχων κύστεων. Λόγω της μεγάλης παραγωγής γλυκεροφωσφοχολίνης παρατηρείται στα 3.2 ppm κορυφή με ιδιαίτερα μεγάλο ύψος και πλάτος η οποία επικαλύπτει τις πολυαμίνες και την κρεατίνη.

 

Διαφοροποιήσεις στην συγκέντρωση των μεταβολιτών στα διάφορα τμήματα  του προστάτη.

 

Τεχνικές δυσκολίες

Ο σχεδιασμός της εξέτασης βασίζεται σε τρεις παραμέτρους: την μείωση του χρόνου εξέτασης, την αύξηση του σηματοθορυβικού λόγου και την μείωση της ενόχλησης του ασθενούς. Οι δύο πρώτες παράμετροι κυρίως σχετίζονται με την ορθή παραμετροποίηση ενώ η τρίτη παράμετρος σχετίζεται με την ορθή χρήση ή την αποφυγή χρήσης του ενδοκοιλωτικού πηνίου, το οποίο είναι σχετικά δύσκολο στην τοποθέτηση, προκαλεί αλλοιώσεις στην ομοιογένεια του μαγνητικού πεδίου και πιέζει τον προστάτη αλλάζοντας ελαφρώς το σχήμα του. Η αλλαγή του σχήματος του προστάτη οδηγεί στην λήψη εικόνων και φασμάτων τα οποία δεν βοηθούν ιδιαίτερα στον ακριβή χωρικό εντοπισμό της βλάβης.

Κυριότερο πρόβλημα κατά τον σχεδιασμό της εξέτασης είναι η κατάσταση του αδένα των εξεταζόμενων ασθενών καθώς η πλειοψηφία ενδέχεται να υποβάλλεται σε ορμονοθεραπεία ή χημειοθεραπεία. Το γεγονός αυτό είχε δύο επιπτώσεις: την δραματική μείωση του μεγέθους του αδένα στους περισσότερους ασθενείς και την παρατήρηση μεταβολικής ατροφίας των κυττάρων στην πλειοψηφία των περιπτώσεων.

Επίσης ασθενείς που δεν ακολουθούσαν κάποια θεραπευτική αγωγή αλλά είχαν υποβληθεί πρόσφατα (έως δύο εβδομάδες πριν την μέτρηση) σε βιοψία δεν είναι εύκολο να εξετασθούν με ακρίβεια καθώς οι περιοχές του αδένα με μεταχειρουργική αιμορραγία εμφάνιζαν υψηλή συγκέντρωση χολίνης και κρεατίνης χωρίς την ύπαρξη βλάβης. Λόγω των παραπάνω ιδιαιτεροτήτων οι μετρήσεις που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς που δεν υποβάλλονταν σε κάποια θεραπεία προσέφεραν πολύ περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την λειτουργία και την αποτελεσματικότητα της μεθόδου καθώς το μέγεθος του μελετούμενου ιστού ήταν αρκετά μεγάλο και η μεταβολική δραστηριότητα παρέμενε ανεπηρέαστη.

Φάσμα προστάτη από voxel προερχόμενο από την περιφερική ζώνη ασθενούς ο οποίος εκείνη την περίοδο υποβαλλόταν σε ορμονοθεραπεία. Είναι εμφανής η απουσία όλων των μεταβολιτών λόγω μεταβολικής ατροφίας. Ορατές είναι μόνο οι κορυφές του ύδατος και των λιπιδίων (δεν εφαρμόστηκε καταστολή λιπιδίων). Η μέτρηση αυτή έγινε με την βοήθεια του επιφανειακού πηνίου και με μέση χωρική ανάλυση (8x8 voxel). Η εικόνα προέρχεται  από το λογισμικό jMRUI version 2.1. 

 

Τύποι ακολουθιών-διαδικασία μετρήσεων

Για την βιοχημική μελέτη του προστάτη εφαρμόζονται ακολουθίες 2DSI οι οποίες επιτρέπουν τον ακριβή χωρικό εντοπισμό της βλάβης (κάτι που δεν είναι εφικτό να γίνει με την απεικόνιση) είτε με την παρατήρηση των χαρτών συγκέντρωσης των μεταβολιτών (κιτρικά, νερό, χολίνη, κρεατίνη, λίπος) είτε με την παρατήρηση της σύστασης των voxel για ακριβέστερη διάγνωση. Οι single voxel ακολουθίες, λόγω της δυσκολίας σχεδιασμού (επιλογή μεγάλου και ομογενούς παθολογικού τμήματος του ιστού βασισμένη στην Τ₂ απεικόνιση) και των περιορισμένων πληροφοριών που προσφέρουν σχετικά με την θέση και την έκταση της βλάβης, δεν εφαρμόζονται.

Ο συνολικός χρόνος εξέτασης δεν ξεπερνά την μία ώρα για την πλήρη απεικόνιση και την φασματοσκοπική ανάλυση. Η εξέταση ξεκινά με την εφαρμογή των ακολουθιών απεικόνισης, ακολουθεί η εφαρμογή της ακολουθίας 2DSI και  η εξέταση ολοκληρώνεται με την χορήγηση σκιαγραφικού και την λήψη των δυναμικών. Η φασματοσκοπική απεικόνιση πρέπει να πραγματοποιείται πριν την χορήγηση σκιαγραφικού καθώς επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό η ποιότητα της μέτρησης, αν και στην διεθνή βιβλιογραφία υποστηρίζεται λανθασμενα και η αντίθετη άποψη.

Αφού εφαρμοστούν οι απαραίτητες ακολουθίες για την απεικόνιση του ιστού σχεδιάζεται η ακολουθία 2DSI ώστε να ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις της εκάστοτε κλινικής εφαρμογής.

Πρακτικές δυσκολίες που δυσχαιρένουν την εφαρμογή της μεθόδου και πρέπει να προσεχθούν ιδιαίτερα κατά την εκτέλεση των μετρήσεων είναι:

1. Λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους και της θέσης του αδένα σε μεγάλο βάθος στο σώμα απαιτείται προσεκτική επιλογή του πηνίου και ακριβής τοποθέτηση του για την πλήρη διέγερση του ιστού και λήψη σήματος με ικανοποιητική ένταση.
2. Λόγω της πολύπλοκης χημικής σύστασης του προστάτη και των γύρω ιστών (παρουσία λίπους, νερού και αέρα) απαιτείται σχετικά υψηλή χωρική ανάλυση για την καλύτερη διάκριση της βλάβης και την αποφυγή του φαινομένου του μερικού όγκου.
3. Η πλειοψηφία των καρκινικών όγκων παρατηρείται στην περιφερική ζώνη. Γι’αυτό τον λόγο απαιτείται ακριβής προσδιορισμός της περιοχής ενδιαφέροντος (τόσο κατά την σχεδίαση όσο και κατά την εφαρμογή της ακολουθίας) για να μην χάνονται πολύτιμες πληροφορίες κρίσιμες για την διάγνωση.

Με την ολοκλήρωση της εξέτασης πραγματοποιείται έλεγχος για την ορθότητα της μέτρησης. Σε περίπτωση που ληφθούν φάσματα με μέτρια ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά η εξέταση θα πρέπει να επαναλαμβάνεται, εάν αυτό είναι φυσικά εφικτό). 

 

Η παραμετροποίηση της ακολουθίας 2DSI.

Κατά την σχεδίαση της ακολουθίας δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στην ορθή επιλογή των γεωμετρικών χαρακτηριστικών της ακολουθίας για την επίτευξη της πλήρους κάλυψης του αδένα, στην αποφυγή λήψης σήματος από το περιπροστατικό λίπος και από τους ππεριβάλλοντες ιστούς, και στην αποφυγή λήψης voxel τα οποία περιλαμβάνουν παθολογικό μαζί με υγιή ιστό ή ιστό και λίπος.

Ο χρόνος TΕ επιλέγεται με κύρια κριτήρια την ικανοποιητική διάκριση της χολίνης, της κρεατίνης, των κιτρικών οξέων και της σπερμίνης, και την λήψη φασμάτων με υψηλό σηματοθορυβικό λόγο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μετρήσεων βρέθηκε ότι ο χρόνος ΤΕ πρέπει να είναι μεγαλύτερος από 110 ms για την αποφυγή φαινομένων κλιμακούμενης σύζευξης και την μείωση του θορύβου αλλά όχι ιδιαίτερα μεγάλος (μέχρι και τα 150ms) ώστε να αποφευχθεί η μείωση του SNR λόγω φαινομένων Τ₂ χαλάρωσης. Η επιλογή του χρόνου ΤΕ πρέπει να γίνεται με βασικό γνώμονα την ικανοποιητική παρατήρηση της χολίνης, η οποία εμφανίζει μεγάλο χρόνο Τ₁, και την ταυτόχρονη λήψη ισχυρού σήματος από τα κιτρικά οξέα, τα οποία  εμφανίζουν μικρότερο χρόνο Τ₁.

Ο χρόνος ΤR δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1200 ms διότι για μεγάλους χρόνους TR παρατηρούμε πλήρη χαλάρωση της μαγνήτισης των λιπιδίων τα οποία δίνουν υψηλές κορυφές με μεγάλο F.W.H.M.. Για χρόνους άνω των 1200 ms αυξάνει σημαντικά το εύρος των κορυφών των μεταβολιτών και μειώνεται το ύψος τους ενώ σε συνδυασμό με την μεγάλη αύξηση της κορυφής των λιπιδίων χάνεται η κορυφή των κιτρικών οξέων λόγω επικάλυψης και διαταράσσεται η μορφή της baseline.

Κατά την διάρκεια της έρευνας μελετήθηκε ιδιαίτερα η επίδραση του μεγέθους του F.O.V. στην ποιότητα των φασμάτων και σε συνδυασμό με την επιλογή του μεγέθους των voxel ώστε να επιτευχθεί υψηλό SNR και ικανοποιητική διακριτική ικανότητα. Πιο συγκεκριμένα, αρχικά επελέγει F.O.V. με μέγεθος 220 mm για την επίτευξη υψηλού SNR. Όμως αργότερα παρατηρήθηκε, αρχικά στις μετρήσεις με το ομοίωμα και μετά στις μετρήσεις στους εθελοντές, ότι με μικρή μείωση του FOV (160 mm) το SNR μειώνεται ελάχιστα, όμως βελτιώνεται σημαντικά η ανάλυση, τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των φασμάτων, αποφεύγεται η επίδραση στο ληφθέν σήμα από τις περιοχές εκτός του αδένα και μειώνεται ο χρόνος εξέτασης. Όμως η μεγάλη μείωση του μεγέθους του FOV (κάτω από 120 mm) οδηγεί στην αλλοίωση της μορφής των φασμάτων και στην δραματική μείωση του SNR.

 Φάσμα προστάτη ασθενούς 66 ετών. Το φάσμα προέρχεται από voxel στο υγιές τμήμα της περιφερικής ζώνης του αδένα. Είναι εμφανής η πολύ καλή καταστολή του νερού (με την τεχνική WS-TE) και η διάκριση όλων των κορυφών. Επίσης είναι εμφανής η διαταραχή της βασικής γραμμής (baseline) λόγω του ισχυρού σήματος του λίπους (δεν εφαρμόστηκε καταστολή λιπιδίων). Ικανοποιητικό SNR για τις κορυφές της χολίνης της κρεατίνης και των κιτρικών (6-13). Η εξέταση πραγματοποιήθηκε  με το επιφανειακό πηνίο C1. Η εικόνα προέρχεται  από το λογισμικό jMRUI version 2.1.

 

Φάσμα προστάτη εθελοντή από την κεντρική ζώνη. Είναι εμφανής η άριστη διάκριση των κορυφών. Αξιοσημείωτη είναι η δυνατότητα παρατήρησης της σπερμίνης στα 2.9 ppm και της σπερμιδίνης στα 3.1 ppm [9,13]. Η εικόνα προέρχεται από το περιβάλλον εργασίας του μαγνητικού τομογράφου.

 

Χάρτης συγκέντρωσης της χολίνης (CSI) και η αντίστοιχη τομή κατά την απεικόνιση. Δεξιά, παρατηρώντας την Τ2 απεικόνιση είναι φανερό ότι οι τονισμένες με  κόκκινο χρώμα περιοχές είναι οι πιθανές παθολογικές περιοχές. Αριστερά παρατηρώντας τον χάρτη συγκέντρωσης της χολίνης γίνεται αντιληπτό ότι πρόκειται για κακοήθεια (Karatopis et al, Molecular imaging through ¹H MRS and MRSI in everyday routine: Improvements in various clinical applications and parameter optimization of spectroscopic imaging sequences, NIMA, 2007).

 

Βιβλιογραφία

1. Καρατόπης Αναστάσιος, Φασματοσκοπία και φασματοσκοπική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού: θεωρία, εφαρμογές, πειραματικές μετρήσεις (πτυχιακή εργασία), Τ.Ι.Ο., Τ.Ε.Ι. Αθήνας, 2006